بقلم Dr Rachel Harding تحرير Dr Jeff Carroll ترجمة Dr Shaimaa Ibrahim Mohamed El Jaafary

لقد قام العلماء بتطوير أداة تتيح لنا “رؤية” التكتلات السامة لبروتين هنتنغتين باستخدام ماسحات ضوئية خاصة. يْصنّع الأشخاص المصابون بداء هنتنغتون شكلاً ساماً من بروتين هنتنغتين الذي يشكل كتلاً في خلايا الجسم، والتي تتراكم أثناء تطور المرض. يمكن أن يساعدنا تتبع كيفية تشكل هذه التكتلات لدى الأشخاص المصابين بمرور الوقت، أو كيف تتغير عندما يأخذ الأشخاص المصابون علاجات مختلفة ، على فهم تطور داء هنتنغتون وأي الأدوية تساعد المرضى أكثر.

ما هي تكتلات البروتين هذه؟

لدينا جمعياً نسختين من جين هنتنغتين لكن بالنسبة للأشخاص المصابين بداء هنتنغتون، تكون إحدى النسختين حاملة لنوع من الطفرات يسمى التمدد التكراري. تحدث هذه الطفرة في جزء متكرر من رمز/ كود الحمض النووي DNA لجين هنتنغتين الذي تتكرر فيه الأحرف CوAوG مراراً وتكراراً. إذا لم تكن مصاباً بداء هنتنغتون، سيكون لديك أقل من 35 تكرار ل CAG في جين هنتنغتين لكن في الأشخاص المصابين، تعني هذه الطفرة وجود أكثر من 35 تكرار ل CAG في أحد جينات هنتنغتين لديهم.

إن جزيئات بروتين هنتنغتين التي تحتوي على الكثير من الجلوتامين لا يمكنها أن تتجمع بشكل صحيح بحيث يمكن أن تشكل تكتلات سامة ثبت أنها تتراكم في أدمغة المريض بمرور الوقت. ومع ذلك، فإن هذه التكتلات غير مرئية في معظم أنواع فحوصات الدماغ مثل التصوير بالرنين المغناطيسي.
إن جزيئات بروتين هنتنغتين التي تحتوي على الكثير من الجلوتامين لا يمكنها أن تتجمع بشكل صحيح بحيث يمكن أن تشكل تكتلات سامة ثبت أنها تتراكم في أدمغة المريض بمرور الوقت. ومع ذلك، فإن هذه التكتلات غير مرئية في معظم أنواع فحوصات الدماغ مثل التصوير بالرنين المغناطيسي.

إن جين هنتنغتين هو الوصفة التي تستخدمها خلايانا لصنع بروتين هنتنغتين، لذلك إذا تم تغيير رمز / كود الحمض النووي لهذه الوصفة، فإن البروتين الذي تصنعه أجسامنا سوف يتغير أيضاً. تتكون البروتينات من سلاسل طويلة من المواد الكيميائية تسمى الأحماض الأمينية ، وذلك وفقاً للتعليمات المنصوص عليها في حمضنا النووي. إن أحرف الحمض النووي CAG هي ملاحظات وصفة الحمض الأميني الجلوتامين . هذا يعني أنه إذا زاد عدد تكرار CAG ، فسيحتوي بروتين هنتنغتين على العديد من الجلوتامين المتكرر. لا يمكن لجزيئات بروتين هنتنغتين التي تحتوي على الكثير من الجلوتامين أن تتجمع بشكل صحيح وبذلك يمكن أن تشكل تكتلات سامة.

لقد عرفنا عن هذه التكتلات منذ فترة طويلة ويمكن رؤيتها في أدمغة الأشخاص المصابين بداء هنتنغتون عندما ننظر تحت المجهر. ومع ذلك، كان تتبع هذه التكتلات في المرضى الأحياء أمراً صعباً ومعظم معرفتنا بها تأتي من النظر إليها في عينات دماغية بعد الوفاة من نماذج حيوانية لداء هنتنغتون أو المرضى الذين تبرعوا بأدمغتهم من أجل البحث](https://hdsa.org/blog/hd-legacy-brain-donation-for-hd-research/).

لماذا نريد أن ننظر إلى هذه التكتلات المزعجة؟

قام علماء من العديد من المختبرات في جميع أنحاء المملكة المتحدة وألمانيا وإيطاليا والسويد والولايات المتحدة بتطوير أدوات جزيئية تتيح لنا الآن “رؤية” هذه التكتلات في الحيوانات الحية، ونأمل قريباً، أن نراها في مرضى هنتنغتون. ترتبط هذه الأدوات بتكتلات بروتين هنتنغتين ولها زخارف كيميائية تسمى العلامات الإشعاعية، مما يعني أنها تضيء عند النظر إليها بواسطة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني PET. يُعرف هذا النوع من الأدوات الجزيئية باسم متتبعات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ويستخدم في العديد من الإعدادات الطبية والتشخيصية المختلفة للسماح للأطباء والباحثين بتصوير أجزاء معينة من جسمك. يمكن ابتلاع أنواع مختلفة من أدوات التتبع أو حقنها أو استنشاقها اعتماداً على أي جزء من الجسم يتم فحصه. بمجرد أن يكون لدى المريض جزيئات تتبع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني في جسمه، سيتم مسحه ضوئياً، وسيضيء الجزء من الجسم الذي يتم النظر إليه إذا كان هدف جهاز تتبع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني موجوداً لأن الكاشف سيبدو مشعاً قليلاً. تم تطوير أدوات مماثلة لدراسة الأمراض الأخرى مثل مركب بيتسبرج ب الذي يستخدم لفحص التكتلات المماثلة في الأشخاص المصابين بمرض ألزهايمر. إن صنع جزيئات تتبع للتصوير البوزيتروني التي تسمح للباحثين برؤية التكتلات السامة لبروتين هنتنغتين فكرة جذابة لعدة أسباب. أولاً، يمكن إجراء الفحص على المرضى في نقاط زمنية متعددة طوال حياتهم حتى نتمكن من تتبع كيفية تراكم الكتل بمرور الوقت خلال تطور داء هنتنغتون. العديد من أساليبنا الحالية للنظر في تكتلات هنتنغتين في دماغ المريض لا تمكننا من ذلك إلا في نهاية المرض على أنسجة ما بعد الوفاة.

ثانياً، تعد فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني إجراءات غير تداخلية وتسمح لنا بالنظر مباشرة في الدماغ بينما توفر الإجراءات الأكثر تدخلاً مثل قياس بروتين هنتنغتين في السائل النخاعي مجرد وسيط لما نعتقد أنه يحدث في الدماغ. ثالثاً، تتشكل التكتلات من الشكل السام لبروتين هنتنغتين، لذا ستسمح فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للباحثين بقياس التغييرات على وجه الدقة في هذا الشكل المحدد من بروتين هنتنغتين المتحول. تختلف هذه الطريقة عن معظم الطرق التي نقيس ونحلل بها بروتين هنتنغتين في السائل النخاعي أو الدم والتي تقيس جميع أشكال هنتنغتين المختلفة، بما في ذلك بروتين هنتنغتين الصحي.

تطوير أول رابط لبروتين هنتنغتين بالتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني

في أغسطس الماضي، تم نشر إصدار مبكر من هذه الأدوات تسمى CHDI-180R وهى المرة الأولى التي تم فيها صنع جزيئ تتبع لبروتين هنتنغتين خاص بالتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني! حيث أظهر فريق بقيادة سيليا دومينجويز في مؤسسة CHDI قدرة جزييء CHDI-180R على الارتباط بإحكام شديد بتكتلات بروتين هنتنغتين السامة في أنبوب الاختبار.كما قاموا أيضاً باستخدام جزييء CHDI-180R لإظهار مكان وجود تكتلات هنتنغتين السامة في عينات الدماغ من نماذج فئران داء هنتنغتون. ففي أدمغة الفئران المصابة بطفرة هنتنغتون، يمكن رؤية كتل من بروتين هنتنغتين السام في العديد من مناطق الدماغ المختلفة التي من المعروف أنها تتأثر بالـمرض ، بينما في الفئران التي لا تحتوي على تلك الطفرة ، لا يمكن رؤية هذه التكتلات ، على الرغم من حقنها أيضاً بجزييءCHDI-180R. أخيراً ، فقد أظهر العلماء أن CHDI-180R ينتشر جيداً في الدماغ وأنه آمن أيضاً دون أي آثار جانبية في كل من القرود والفئران.

الضبط الدقيق للأدوات

بالنسبة للفئران الغير مصابة بداء هنتنغتون ، لا تضيء أي مناطق دماغية ، حتى مع تقدمهم في السن ، بينما بالنسبة للفئران المصابة ، استطاع العلماء  تتبع تراكم التكتلات في أدمغة الفئران المصابة بداء هنتنغتون مع تقدمهم في العمر باستخدام هذه الأداة حيث أضاءت أدمغتهم أكثر وأكثر بمرور الوقت.
بالنسبة للفئران الغير مصابة بداء هنتنغتون ، لا تضيء أي مناطق دماغية ، حتى مع تقدمهم في السن ، بينما بالنسبة للفئران المصابة ، استطاع العلماء تتبع تراكم التكتلات في أدمغة الفئران المصابة بداء هنتنغتون مع تقدمهم في العمر باستخدام هذه الأداة حيث أضاءت أدمغتهم أكثر وأكثر بمرور الوقت.
Bertoglio et al (2021) Eur J Nucl Med Mol Imaging :الصورة بواسطة

إن تطوير متتبع خاص بالتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني غالبا ما يستغرق عدة محاولات قبل العثور على الأداة الأمثل، لذلك تقوم نفس المجموعة الدولية من العلماء أيضاً بتطوير إصدارات أخرى من هذا المتتبع للحصول على الكثير من الخيارات الاحتياطية. يتم اختبار هذه الإصدارات الجديدة والمحسنة من الأداة الجزيئية لمعرفة كيفية انتشارها في أدمغة الحيوانات المختبرة.

هناك أمراض أخرى مثل مرض ألزهايمر تحتوي أيضاً على تكتلات بروتينية تتراكم في الخلايا العصبية، ولكنها تتكون من بروتينات أخرى يحتمل أن تكون سامة، مثل أميلويد بيتا. يقوم العلماء أيضاً بالتحقق من مدى دقة هذه الأدوات لرؤية تكتلات بروتين هنتنغتين التي تتراكم بمرور الوقت في مرضى داء هنتنغتون مقارنة بتكتلات بروتينات الأمراض الأخرى، مثل تلك الموجودة في مرضى ألزهايمر. حتى الآن، كانت النتائج مشجعة للغاية، لذلك يحرص العلماء الآن على البدء في اختبار أدوات التتبع لدى البشر.

ما التالي إذا؟

يتم إجراء تجربة سريرية تسمى دراسة iMagemHTT ، والتي ستبحث في تتبع بروتين هنتنغتين لدى البشر. ستستخدم التجربة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني / التصوير بالرنين المغناطيسي PET/MRI لفهم كيفية تتبع رابطPET في الدماغ. لقد كتبنا سابقاً عن بعض البيانات الأولية المشجعة من دراسة المرحلة الأولى لهذا التتبع في اجتماع CHDI الافتراضي في وقت سابق من هذا العام. النتائج مشجعة حتى الآن، لذا فهم مستمرون في إضافة مشاركين إلى الدراسة.

تعد كمية تكتلات هنتنغتين في أدمغة الأشخاص المصابين بداء هنتنغتون مؤشر بيولوجي / حيوي جيد لتطور المرض. المؤشرات الحيوية هي قياسات موضوعية يمكن للعلماء والأطباء استخدامها لتتبع تقدم داء هنتنغتون والتي يمكن أن تكون هامة للتوصل إلى أفضل خيارات العلاج، وكذلك إذا كانت العلاجات تعمل بشكل صحيح. من الممكن أن تتم مراقبة مرضى داء هنتنغتون في المستقبل عن طريق فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام هذا النوع من الأدوات.

إذا كانت روابط التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني تعمل كما يأمل العلماء، فيمكن استخدامها أيضاً لتتبع خفض بروتين هنتنغتين في الدماغ في التجارب المستقبلية. على الرغم من حدوث بعض الإنتكاسات، لا يزال تخفيض هنتنغتين استراتيجية واعدة لعلاج داء هنتنغتون والتي تتبعها شركة نوفارتيس وشركة بى تى سي وشركة ويف وشركة يونيكيور، ولديهم جميعاً تجارب سريرية جارية. بغض النظر عما يحدث مع تخفيض بروتين هنتنغتين، فإن هذه الأدوات الجديدة والمثيرة تمنح العلماء - لأول مرة على الإطلاق - القدرة على تتبع بروتين هنتنغتين المتحول في كامل الدماغ في مرضى هنتنغتون وهو ماقد يشكل تقدماً هائلاً.

نتطلع إلى اطلاعك على المزيد حول هذا الموضوع قريباً!