أعلنت شركة يونيكيور عن أخبار سارة في أحدث بيانين صحفيين لها: تم إجراء أول علاج جيني لداء هنتنغتون والذي أطلق عليه اسم AMT-130 عن طريق جراحة دماغية لمجموعة صغيرة من المشاركين في تجربة سلامة مبكرة. في الوقت نفسه، نشرت يونيكيور نتائج من تجارب نماذج حيوانية لداء هنتنغتون تزيد من الثقة في قدرة الدواء على خفض مستوى بروتين هنتنغتين، خاصة في أجزاء الدماغ الأكثر تضرراً من داء هنتنغتون.

أول علاج جيني لداء هنتنغتون

يعتبر العلاج الجيني طريقة لإدخال أو استبدال أو إزالة مادة جينية من خلايا الشخص لعلاج مرضٍ ما. وفي حالة داء هنتنغتون، تسعى العلاجات الجينية الحالية إلى تعطيل الرسالة الخاطئة (الحمض النووي الريبوزي RNA) التي يرسلها جين هنتنغتين، على أمل أن يؤدي ذلك في النهاية إلى خفض كمية بروتين هنتنغتين في الدماغ أو الجسم. هناك العشرات من المختبرات البحثية والشركات التي تستخدم حالياً أساليب مختلفة لتحقيق هذه الغاية، إلا أن العلاج الجيني لداء هنتنغتون من يونيكيور (AMT-130) يعد أول علاج من نوعه يتم اختباره على البشر.

كن ماذا عن علاجات مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ (ASOs) التي طورتها شركات مثل روش وويف والتي تم اختبارها بالفعل في العيادات؟ لا تعتبر علاجات ASOs عادةً “علاجات جينية” لأنها تحتاج للحقن على فترات منتظمة، في حين أن العلاج الجيني يتم لمرة واحدة. وفي حالة علاج AMT-130 من يونيكيور، يتضمن ذلك إجراءً جراحياً لإيصال الدواء مباشرةً إلى الأجزاء العميقة من الدماغ التي تكون الأكثر تأثراً بداء هنتنغتون.

أخبار التجارب البشرية: تجربة سريرية جارية

في الخامس من أبريل، أعلنت يونيكيور أن المجموعة (دفعة) الأولى من عشرة مشاركين من الولايات المتحدة في تجربة AMT-130 قد تم إعطاؤهم جرعة العلاج بنجاح. ونظراً لأن هذا النهج غير مسبوق، كانت السلامة هي الأولوية الأولى في المرحلة الأولى والثانية من التجربة، والتي بدأت تسجيل المشاركين في صيف عام 2020، بعد تأخير طفيف بسبب جائحة كوفيد-19. في البداية، خضع اثنان فقط من المشاركين للجراحة، وانتظرت بعدها يونيكيور ثلاثة أشهر قبل إعطاء الجرعات للمشاركين الاثنين التاليين. وبعد مرور ثلاثة أشهر أخرى دون ظهور آثار جانبية حادة أو خطيرة، تم تسجيل المشاركين الستة التالين لتكتمل بذلك دفعة من عشرة أشخاص.

في المجموع، خضع ستة أشخاص لعلاج AMT-130، وخضع أربعة منهم لعملية جراحية وهمية، وهو أمر في غاية الأهمية للمقارنة ومعرفة ما إذا كان الدواء آمناً. وعلى الرغم من وجود جائحة عالمية، تم إتمام تسجيل المشاركين قبل الموعد المحدد.

# مستقبل التجارب البشرية

أمام يونيكيور خطوتان هامتان لمواصلة تجاربها البشرية: تكمن الأولى في مواصلة تجربة المرحلة الأولى والثانية في الولايات المتحدة مع ستة عشر مريضاً إضافياً، يتلقى عشرة منهم جرعة أعلى من دواء AMT-130 والستة الآخرون يخضعون لجراحة وهمية. أما الخطوة الثانية المحتملة فهي إجراء دراسة جديدة في أوروبا، يتلقى فيها 15 شخص مصاب بداء هنتنغتون العلاج، ضمن ما يعرف بدراسة ممتدة مكشوفة التركيبة.

وتماماً مثل كل المشاركين في التجارب السريرية، فإن هؤلاء الأشخاص الذين يعانون من أعراض مبكرة من داء هنتنغتون يُقدمون على قفزة هائلة بروح الإيثار من شأنها أن تساعد في النهاية على تشكيل مستقبل العلاج الجيني لداء هنتنغتون. بعد اجتياز عملية فحص صارمة، تستغرق الجراحة من 8-10 ساعات، يتم فيها تحديد الأماكن المطلوبة والوصول إليها بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي، وتتضمن إدخال أنابيب صغيرة جداً في ستة مواقع عميقة في الدماغ. ويعقب ذلك متابعة منتظمة لمدة عام، ثم متابعة طويلة الأمد لمدة خمس سنوات.

تعني طبيعة العلاج الجيني عدم إمكانية عكس أثر الإجراء الجراحي: يعمل علاج AMT-130 على إحداث تغيير دائم في كل خلية دماغية يصل إليها الدواء. حيث يتم استخدام فيروس غير ضار يُعرف بالفيروس المرتبط بالغدية (AAV) لإدخال جزء جديد من المادة الجينية يساعد الخلية على التوقف عن صنع بروتين هنتنغتين. ويأمل الجميع بالطبع في أن يتمكن هذا العلاج الذي يتم الخضوع له لمرة واحدة من إبطاء تفاقم أعراض داء هنتنغتون. وعلى الرغم من المخاطر، من المشجع أنه لم يتم إلى الآن رصد أي مشكلات خطيرة متعلقة بالسلامة، وأن يونيكيور تمضي قدماً بثقة من خلال دراسة ثانية مكشوفة التركيبة.

أخبار تجارب الحيوانات: بيانات واعدة عن سلامة العلاج وخفض بروتين هنتنغتين

بعد أيام قليلة من الإعلان عن تجاربها السريرية الجارية والمستقبلية، أصدرت يونيكيور بياناً صحفياً ثانياً تشارك فيه أخباراً إيجابية عن النتائج التي توصلت إليها في النماذج الحيوانية من تجاربها. ترافق ذلك مع منشورين منفصلين يدعمان الأدلة على إمكانية الخفض الآمن والفعّال لمستوى بروتين هنتنغتين باتباع نهج جراحي يجرى لمرة واحدة باستخدام فيروس، إلى جانب ورقة ثالثة توضح طريقة جديدة لرصد الآثار الدائمة لعلاج AMT-130 على الدماغ. وقد تم نشر المنشورات الثلاثة من قبل علماء في يونيكيور بالتعاون مع مؤسسات أكاديمية في هولندا (حيث يقع مقر شركة يونيكيور). وفيما يلي ملخص ما جاء في كلٍ منها.

“لا يزال هناك أمل في نهج خفض مستوى بروتين هنتنغتين، إلى جانب أساليب أخرى عديدة تستهدف الطبيعة البيولوجية لداء هنتنغتون وأعراضه. ”

• يوضح المنشور الأول دراسة تظهر سلامة وتوزيع دواء AMT-130 في أدمغة حيوانات صغيرة وكبيرة. حيث تم إخضاع مجموعة من الفئران والقرود لعملية جراحية لإيصال دواء AMT-130 أو دواء وهمي مباشرة إلى مناطق الدماغ العميقة الأكثر تأثراً بداء هنتنغتون. اختبرت هذه التجارب التي أجريت على حيوانات لا تحمل جين هنتنغتين سلامة الإجراء الجراحي ومدى انتشار الدواء في الدماغ، والتي اكتشفت يونيكيور من خلالها أن دواء AMT-130 ينتشر في العديد من أجزاء الدماغ المختلفة. كما تمت مراقبة الحيوانات عن كثب على مدى عدة أشهر بعد العلاج، ولم تظهر أي مشكلات تتعلق بالسلامة أثناء أي من اختبارات التصوير والمتابعات الطبية وفحوصات الأنسجة.

  • وتقوم دراسة ثانية بوصف انخفاض فعّال وطويل الأمد لمستوى بروتين هنتنغتين بعد استخدام علاج AMT-130 على خنازير صغيرة مصابة بداء هنتنغتون - هذه الحيوانات تحمل جين هنتنغتين. في هذه التجارب، التي تضمنت إجراءات جراحية متشابهة، لاحظ الباحثون انخفاضاً كبيراً وطويل الأمد في مستويات بروتين هنتنغتين الضار، وبخاصةٍ في مناطق الدماغ المتأثرة بداء هنتنغتون والتي تم حقنها بالدواء بشكلٍ مباشر. إلا أنهم لاحظوا أيضاً انخفاض بروتين هنتنغتين على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ لمدة تصل إلى عام بعد الجراحة. كما تمكنوا من قياس مستويات بروتين هنتنغتين عن طريق أخذ عينات من السائل الشوكي للحيوانات، وهي نقطة مهمة لأنها تعد طريقة فعالة للكشف عن التغيرات الهامة التي قد تظهر أثناء التجارب السريرية الحالية والمستقبلية.

• وأخيراً، قام فريقٌ ثالث بدراسة طريقة جديدة لقياس فعالية واستمرارية تأثير العلاج الجيني. حيث قاموا بدراسة خلايا من القرود والبشر تمت زراعتها في طبق مخبري من أجل قياس إطلاق فقاعات بيولوجية دقيقة تدور في السائل الشوكي، والمعروفة باسم الحويصلات خارج الخلية. بعد حقن دواء AMT-130، استخدم الباحثون اختبارات حساسة لقياس محتويات هذه الفقاعات، ووجدوا أدلة على أن دواء AMT-130 بقي نشطاً كعلاج جيني لمدة عامين على الأقل: احتوت الحويصلات على دليل على أن خلايا الدماغ استمرت في إنتاج “الترياق” الذي يستهدف بروتين هنتنغتين - والتي قد تشكّل طريقة جديدة وأكثر دقة لاكتشاف النشاط طويل الأمد لدواء AMT-130 والعلاجات الجينية الأخرى.

النتائج المستخلصة

توفر بيانات التجارب الحيوانية من يونيكيور مجتمعة دليلاً على أن دواء AMT-130 ينتشر بكفاءة في جميع أنحاء الدماغ وهو قادر على خفض مستوى بروتين هنتنغتين، والتي تشكّل أخباراً رائعة للتجارب السريرية الجارية والمستقبلية في أمريكا الشمالية وأوروبا. وقبل هذا البيان الرسمي بوقتٍ طويل، أشارت يونيكيور بالتأكيد إلى هذه البيانات الإيجابية للتجارب الحيوانية للمساعدة في تصميم وتخطيط التجارب البشرية اللاحقة لدواء AMT-130. عادةً يستغرق إعداد البيانات وإرسالها للنشر في المجلات العلمية بعض الوقت، ويكون الكشف عنها أخيراً حدثاً مثيراً للحماسة، وفي هذه الحالة جاءت لتؤكد النتائج الواعدة وتنشر الوعي بأبحاث داء هنتنغتون في المجتمع الطبي الأكبر.

تجدر الإشارة إلى أن أياً من هذه البيانات الصحفية، والتجارب السريرية المبكرة، لم تدرس تأثير دواء AMT-130 على الأعراض أو المؤشرات السلوكية لداء هنتنغتون. بل يركز هذا البحث، سواءً الحيواني والبشري، على سلامة الدواء وقدرته على خفض مستوى بروتين هنتنغتون، وإيصال علاج جيني مبتكر إلى الدماغ. قد يكون لدواء AMT-130 القدرة على تقليل مستوى بروتين هنتنغتين في الحيوانات وحتى الآن لم يسبب آثاراً جانبية خطيرة لمجموعة صغيرة من البشر، لكن يبقى هناك الكثير من العمل الذي يجب القيام به لاختبار سلامة الدواء وقدرته على المساعدة في علاج الأعراض أو تغيير مسار داء هنتنغتون.

على الرغم من الأخبار الأخيرة المخيبة للآمال من شركتي ]روش](https://en.hdbuzz.net/300) و ويف بشأن تجارب أدويتها من مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ (ASOs) لخفض بروتين هنتنغتين، لا يزال هناك إجماع واسع في المجتمع العلمي على أن هناك فرصة علاج واعدة في استهداف السبب الجيني لمرض هنتنغتون. ويعد العلاج التجريبي المبتكر من قبل يونيكيور واحداً من بين العشرات من العلاجات الأخرى قيد التطوير والتي تهدف إلى خفض مستويات بروتين هنتنغتين. علماً بأن دواء AMT-130 يستهدف كلا شكلي بروتين هنتنغتين، الطبيعي والضار، باستخدام فيروس ينشر الدواء في جميع أنحاء الدماغ. بينما تركز شركاتٌ أخرى جهودها على خفض شكل بروتين هنتنغتين الضار فقط، وشركات أخرى تستخدم مجموعة مختلفة من أنظمة الإرسال وطرق إيصال الأدوية وأنظمة إعطاء الجرعات، إلا أنها كلها في النهاية تسعى لاختبار فرضية هامة من عدة زوايا.

وكما يتضح من هذه البيانات الصحفية الأخيرة من يونيكيور (وآخرين)، لا يزال هناك أمل في علاجات خفض مستوى بروتين هنتنغتين، بالإضافة إلى العديد من الأساليب الأخرى التي تستهدف الطبيعة البيولوجية لداء هنتنغتون وأعراضه. كما أن هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به، بما في ذلك سنوات من المتابعة الدقيقة للمشاركين الأوائل الشجعان، إلا أن النتائج الإيجابية ما قبل السريرية والوتيرة التي تمضي بها التجارب السريرية إلى الأمام تبقى مشجّعة.