نجحت تجربة سريرية حديثة في اختبار سلامة تحرير/ تعديل الجينات بتقنية كريسبر كاس- 9 لتقليل كمية البروتين السام في المرضى المصابين بالداء النشواني العائلي. على الرغم من أن هذه الدراسة لا علاقة لها بمرض هنتنغتون، إلا أنها الأولى من نوعها لتعديل الجينات، وقد يكون لهذه النتائج آثار على داء هنتنغتون واضطرابات الدماغ الأخرى.

كريسبر كاس-9

التكرارات العنقودية المتناظرة القصيرة منتظمة التباعد (كريسبر كاس-9) ليست فقط مجرد كلمة، ولكن هو أسم نظام تحرير/ تعديل الجينات الذي أحدث ثورة في العالم العلمي منذ اكتشافه في عام 2014. كانت هذه هي أهمية الإكتشاف الذي توصلت إليه الباحثتان جينيفر دودنر وإيمانويل شاربينتيه، حيث حصلتا على جائزة نوبل في عام 2020 - وهي المرة الأولى التي تتقاسم فيها امرأتان الجائزة المرموقة. يستهدف نطام كريسبر كاس-9 الحمض النووي مزدوج الحلزون (د ن أ) من خلال العمل مثل نظام الجي بي إس ومقص مجهري. تعمل قطعة من الحمض النووي الريبوزي (ر ن أ) كدليل لاستهداف الحمض النووي (د ن أ) الذي يحتاج إلى قطع. بعد ذلك يقوم بروتين كاس-9 بفك الحمض النووي مزدوج الحلزون وشق كلا الحلزونين. يتيح هذا للباحثين بعد ذلك إدخال معلومات وراثية جديدة واستخدام آليات إصلاح الحمض النووي الطبيعية للخلية لتهدئة الأمور. يستخدم الباحثون تكنولوجيا تسمى الجزئيات النانوية الدهنية لإيصال المكونات الضرورية لنظام كريسبر كاس 9 في العضو المعني. الدهون هي ببساطة جزيئات دهنية، والجسيمات النانوية عبارة عن كرات صغيرة جدًا (100000 مرة أصغر من شعرة الإنسان!) هذه الكرات المجهرية من الدهون قادرة على حمل وتقديم مجموعة واسعة من العلاجات، بما في ذلك نظام كاسبر كاس-9 إلى أجزاء مختلفة من أجسامنا. على سبيل المثال ، تم استخدام طريقة التوصيل هذه بنجاح لتقديم لقاحات فيروس كورونا المستندة إلى الحمض الربيوزى المرسال.

الداء النشواني العائلي ترانستيريتين

الداء النشواني العائلي هو مرض وراثي نادر يحدث بسبب طفرة أو تغير في جين ترانستيريتين (TTR) ينتج عن هذه الطفرة تراكم بروتين الأميلويد في العديد من الأعضاء، مع اختلاف الأعراض اعتمادًا على الأعضاء المصابة. إذا تأثرت خلايا الدماغ في الجهاز العصبي، يمكن أن يعاني المرضى من أعراض مثل فقدان الإحساس في الأطراف.

الكبد عضو شائع الإصابة في هذا المرض. حيث ينتج عن تراكم بروتينات الأميلويد فقدان قدرة الكبد على تنظيم مستويات الأحماض الأمينية الرئيسية والعناصر الغذائية في الدم، مما يترك عملية زرع الكبد كخيار العلاج الوحيد تقريبًا. يُظهر علاج الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير/ القصير (باتيسيران) فعالية إكلينيكية لعلاج هذه الحالة، ولكن لسوء الحظ، يتطلب باتيسيران جرعات متعددة سنويًا ويكلف أكثر من 100000 دولار لكل علاج. التحرير/التعديل الجيني لديه القدرة على أن يكون علاجًا لمرة واحدة للداء النشواني العائلي ترانستيريتين.

النتائج

قدمت نتائج دراسة سريرية مبكرة في مرضى الداء النشواني ترانستيريتين، بدعم من شركتي إنتيليا ثيرابيوتكس وريجينيرون دليلاً على نجاح تحرير/تعديل الجينات داخل جسم الإنسان لأول مرة باستخدام نظام كريسبر. في السابق، كان نجاح التعديل الجيني يأتي من سحب دم المرضى الذين يعانون من اضطراب دم وراثي، وتحرير الخلايا خارج المريض قبل إعادة الدم إلى المريض. في دراسة الداء النشواني ترانستيريتين تم تعديل الجينات داخل الجسم في الكبد - وهو أمر لم يكن ممكنًا من قبل. نظرًا لأن هذه دراسة المرحلة الأولى ، فقد كان تركيزها هو ما إذا كان يمكن استخدام نظام كريسبر بأمان بتلك الطريقة بدلاً من مدى اختبار جودة تحريره لجين ترانستيريتين(TTR) . ومع ذلك، تشير هذه النتائج إلى التعطيل الناجح لجين TTR مما ينتج عنه انخفاض بروتين ترانستيريتين TTR الضار في الدم.بالمثل وفيما يتعلق بالسمية فقد كانت النتائج واعدة أيضا، حيث أبلغ المرضى عن بعض الآثار الجانبية الخفيفة، ولكن لم تحدث آثار شديدة. نظرًا لأن حجم عينة الدراسة كان محدودًا، فستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد النتائج وتحديد الأخطار النادرة المحتملة.

العقبات المحتملة لكريسبر في أمراض الدماغ

تُظهر دراسة المرحلة الأولى هذه بشكل فعال أن كلاً من توصيل آليات كريسبر كاس-9 وتحقيق مستويات عالية من التحرير/التعديل لدى البشر أمراً ممكناً. نظرياً يجب أن يكون تعديل آلية كريسبر لاستهداف الأمراض الوراثية مثل داء هنتنغتون قابلا للتحقيق. ومع ذلك من المعروف أن استهداف الكبد، كما فعل الباحثون في هذه الدراسة، بسيط نسبيًا، بينما يُنظر إلى الدماغ على نطاق واسع على أنه أحد أكثر الأعضاء صعوبة في الاستهداف. وذلك لأن الكبد مسؤول عن تصفية العديد من السموم ونواتج الأيض الغذائي والمواد الأخرى من دمنا، لذلك من الممكن تصميم علاج يمكن للكبد امتصاصه. على العكس من ذلك، فإن الدماغ محمي بالحاجز الدموى الدماغى ، وهو حاجز انتقائي للغاية للمواد التي تسعى للدخول إلى الدماغ.الفرق الآخر هو أنه بالنسبة لهذه الأنواع من الأمراض، أنت لا تحتاج إلى تعديل جميع خلايا الكبد للحصول على فائدة علاجية. ومع ذلك، بالنسبة لأمراض الدماغ ، فإن كل خلية عصبية نريد حفظها تتطلب التعديل.

“تُظهر دراسة المرحلة الأولى هذه بشكل فعال أن كلاً من توصيل آليات كريسبر كاس-9 وتحقيق مستويات عالية من التحرير/التعديل لدى البشر أمراً ممكناً. ”

التحديات لا تزال قائمة بالنسبة لكريسبر في داء هنتنغتون

على الرغم من أن هذه التجربة لا علاقة لها بـداء هنتنغتون، فقد شعرنا أنه من المهم تغطية هذه القصة لأن هذه النتائج مثيرة وغير مسبوقة. علاوة على ذلك، أصدرت منظمة الصحة العالمية مؤخرًا إرشادات أخلاقية لضمان حدود آمنة حول تعديل الجينات، وتم عرض داء هنتنغتون كمثال في المناقشات بين الخبراء التي أدت إلى هذه الإرشادات. يعمل العديد من الباحثين في مجال داء هنتنغتون وما بعده على طرق لتحقيق تعديل آمن و فعال للجينات، بما في ذلك التوصيل المستهدف إلى الدماغ.

بعد قولي هذا، لا تزال هناك أشياء كثيرة لا نعرفها عن تعديل الجينات. كانت هذه الدراسة عبارة عن تجربة للمرحلة الأولى، مصممة بشكل أساسي لاختبار سمية علاج كريسبر كاس-9 وتعتبر نتائجها واعدة للغاية، حيث أبلغ معظم المرضى عن آثار جانبية خفيفة إلى معتدلة فقط. ومع ذلك، لا تزال هناك بعض الأسئلة الرئيسية دون إجابة في هذه الدراسة. هل سيؤدى خفض بروتين ترانستيريتين TTRإلى تغييرات ذات مغزى لأعراض المرض لدى المريض؟

هل سيتسبب تعديل جين ترانستيريتين TTR بواسطة كريسبر في حدوث تعديلات غير مقصودة في جينات أخرى؟ وإذا كان الأمر كذلك، فأين وإلى أي درجة؟

هذه النتائج مشجعة، لكن تجربة المرحلة الأولى تضع السلامة أولاً، وستكون هناك عدة مراحل أخرى قبل طرح علاج من هذا النوع في الأسواق.