بقلم Dr Rachel Harding و Dr Leora Fox تحرير Dr Rachel Harding ترجمة Dr Shaimaa Ibrahim Mohamed El Jaafary

تلقى مجتمع داء هنتنغتون المزيد من الأخبار المحبطة هذا الأسبوع بعد أن أعلنت شركة ويف لايف ساينسز أنها تنوي إيقاف تطوير دواءين من مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ (ASOs) كانت تقوم باختبارهما على مرضى هنتنغتون. وقد تم تصميم هذه العلاجات التجريبية بهدف خفض مستوى بروتين هنتنغتين الضارفقط مع الحفاظ على الشكل الأخر الصحي للبروتين سليماً، لكن لسوء الحظ لم يكن لهذه العلاجات التأثير المتوقع والمرجو في خفض بروتين هنتنغتين. لا تنوي شركة ويف المضي قدماً في تطوير هذين الدواءين من نوع ASO، إلا أنها تخطط لتجربة سريرية لدواء ثالث أيضاً من نوع ASO لكن بتركيبة كيميائية جديدة ومحسّنة. لنتحدث أكثر عما يعنيه هذا الخبر، والخطوة التالية لشركة ويف، وعلاقة ذلك كله بالأخبار الأخيرة من شركة (روش)[https://en.hdbuzz.net/300].

ماذا كان الهدف من تجربتي PRECISION-HD1 و 2؟

قامت شركة ويف بتطوير دواءين من مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ (ASOs) أطلقت عليهما WVE-120101 و WVE-120102 والتي كانت تأمل في أن تقلل على وجه التحديد من الشكل الضار من بروتين هنتنغتين الذي يتم تصنيعه في الأشخاص المصابين بداء هنتنغتون. تعمل مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ من خلال التدخّل في الرسالة الجينية التي تخبر الخلايا في أجسامنا بصنع جزييء بروتين معين. وأدوية مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ التي قامت شركة ويف بتطويرها تستهدف رسالة صنع الشكل الضار من بروتين هنتنغتين، مع عدم التأثير على رسالة الشكل الطبيعي والصحي من البروتين، لذلك من المفترض أن تقلل من مستويات بروتين هنتنغتين الضار فقط. والذي يختلف عن أساليب خفض بروتين هنتنغتين الأخرى، مثل تلك المستخدمة من قبل شركة روش ويونيكيور، التي تقلل من كلا الشكلين الضار والصحي من بروتين هنتنغتين. ويعتقد العلماء في شركة ويف أن ذلك مهم لأن بروتين هنتنغتين الصحي سيبقى يؤدي وظيفته بشكل سليم، في حين يتم التخلص فقط من الشكل الضار للبروتين حتى لا يسبب الضرر.

لسوء الحظ، لم تتم ملاحظة تغير كبير في مستويات بروتين هنتنغتين الضار في المشاركين في تجارب PRECISION-HD الذين  تلقوا أدوية ASO لشركة ويف، مقارنة بأولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي خامل المفعول.
لسوء الحظ، لم تتم ملاحظة تغير كبير في مستويات بروتين هنتنغتين الضار في المشاركين في تجارب PRECISION-HD الذين تلقوا أدوية ASO لشركة ويف، مقارنة بأولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي خامل المفعول.
Africa Studio :الصورة بواسطة

خلال تجربتي PRECISION-HD1 و PRECISION-HD2، تلقى حوالي 88 من المشاركين في كل تجربة أربع جرعات شهرية من دواء مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ أو الدواء الوهمي خامل المفعول، عن طريق حقن في العمود الفقري. وكان الهدف من هذه التجارب القصيرة نسبياً من المرحلة1b/2a اختبار سلامة الأدوية وقدرتها على خفض مستوى بروتين هنتنغتين الضار، ولم تكن مصممة لقياس تأثيرها على أعراض داء هنتنغتون. وفي نهاية التجربة، كان المشاركون يمتلكون خيار الاستمرار في تلقي جرعات شهرية من الدواء - وهو ما يعرف بالتجربة الممتدة مكشوفة التركيبة. وفي حين أن الفترة الزمنية المحددة لتلقي الجرعات في تجارب PRECISION-HD1 و PRECISION-HD2 قد انتهت بالفعل، كان لكل منها تجربة ممتدة مكشوفة التركيبة.

إذاً، ماذا حدث في هذه التجارب؟

في 29 مارس، نشرت شركة ويف بياناً صحفياً شاركت فيه أهم نتائج تجارب PRECISION-HD. ولسوء الحظ، في تجربة PRECISION-HD2، لم تتم ملاحظة تغير كبير في مستويات بروتين هنتنغتين الضار في المشاركين في التجربة الذين تلقوا دواء WVE-120102، مقارنة مع أولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي خامل المفعول. وفي الدراسة الممتدة مكشوفة التركيبة، التي استمر فيها المشاركون في تلقي جرعات شهرية من مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ، والتي امتد بعضها لعام تقريباً، تم رصد انخفاضات طفيفة جداً من مستوى بروتين هنتنغتين الضار.

بدأت تجربة PRECISION-HD1 في وقت متأخر قليلاً مقارنة بتجربة PRECISION-HD2، وعلى الرغم من انتهاء إعطاء جرعات دواء WVE-120101، تحتاج شركة ويف إلى بضعة أشهر أخرى لتضمين مجموعة الجرعة الأعلى في تحليلاتها. ومع ذلك، بناءً على البيانات التي حصلوا عليها من الجرعات الأقل، شوهدت نتائج مماثلة مخيبة للآمال في خفض بروتين هنتنغتين في تجربة PRECISION-HD1. ولهذا السبب قررت شركة ويف إيقاف تطوير دواءيها WVE-120101 و WVE-120102. سيحصل المشاركون في الدراسات الممتدة مكشوفة التركيبة على زيارة متابعة نهائية، إلا أنه لن تكون هناك جرعات إضافية.

استناداً إلى الآثار الجانبية التي تمت ملاحظتها في مجموعات الأدوية الفعالة والأدوية الوهمية خاملة المفعول، كان كلا الدواءين آمنين وجيدي التحمّل، مع وجود آثار جانبية حادة في نسبة صغيرة من المشاركين . ومع ذلك، لم ينجح كلا الدواءين من مركبات أوليجونيوكليوتايد عكس اتجاه النسخ (AOS)أن يحققا المفعول المرجو في البشر، وهو خفض مستويات بروتين هنتنغتين المتحور.

ما هي الخطوة التالية لشركة ويف؟

تمت مشاركة خبرٍ آخر في البيان الصحفي ذاته وهو أن شركة ويف تخطط للمضي قدماً في تجربة ASO ثالثة تستهدف بروتين هنتنغتين الضار أطلقت عليها WVE-003. ويبقى السؤال: مع نتائج أقل من مشجعة من تجارب PRECISION-HD، لماذا المضي قدماً مع تجربة ثالثة؟

تعلمت شركة ويف الكثير من تلك التجارب وهي ترى أنها قادرة على تحسين فرصها في النجاح مع دواء WVE-003. وتتمثل إحدى الاختلافات الرئيسية بين WVE-003 وأدوية ASOs عكس إتجاه النسخ السابقة: WVE-120101 و WVE-120102، في التركيبة الكيميائية المحسّنة/ المطورة لدواء ASO الجديد، والذي يستخدم “الجيل الجديد من كيمياء PN الأساسية” من شركة ويف. والذي يعني بشكلٍ أساسي تغييرات في البنية الجزيئية لدواء ASO والتي نأمل أن تزيد من فاعلية الدواء في المرضى. ستقوم التجربة القادمة لدواء WVE-003 باختبار سلامته وفاعليته في خفض بروتين هنتنغتين، على غرار تجربتي PRECISION-HD1 و PRECISION-HD2.

من المقرر أن تبدأ مرحلة1b/2a من التجربة السريرية لدواء WVE-003 في 2021. وعلى غرار تجارب أدوية ASO الأخرى من شركة ويف، يحتاج المشاركون إلى وجود توقيع محدد في شفرتهم الجينية ليكون العلاج فعالاً، وهو اختلاف املائي بسيط بين الشكلين الصحي والممتد من جين هنتنغتين، يطلق عليه تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد (SNP). وقد تم العثور على تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد المطلوب لفعالية علاج WVE-003 في 40% من البالغين المصابين بداء هنتنغتون، لذلك سيحتاج جميع المشاركين المحتملين للخضوع لاختبار وجود تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد المطلوب قبل أن يتم تسجيلهم في التجربة. كما ستتاح للأشخاص الذين شاركوا في تجربة PRECISON-HD1 و 2 فرصة الخضوع لفحص تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد للتسجيل المحتمل في تجربة WVE-003.

# ما علاقة ذلك بالأخبار التي أعلنت عنها شركة روش الأسبوع الماضي؟

على الرغم من أن التوقيت مؤسف للغاية، إلا أن إعلانات شركتي روش وويف عن نتائج تجاربهما منفصلة تماماً ولا ترتبط علمياً ببعضها بأي شكلٍ من الأشكال. حيث أكملت تجارب PRECISION-HD إعطاء الجرعات المقررة، وذكرت شركة ويف منذ عدة أشهر أنه ستتم مشاركة أهم النتائج بحلول نهاية الربع الأول من 2021. بينما توقفت الجرعات في تجربة شركة روش GENERATION-HD1بشكلٍ غير متوقع، ولم يكن من الممكن أن تؤثر نتائجها على الجدول الزمني لتجارب شركة ويف.

وهناك اختلاف مهم آخر بين الإعلانين: أظهرت نتائج دراسات شركة ويف أن دواءي WVE-120101 و WVE- 120102 من نوع ASO لم تنجح في خفض مستوى بروتين هنتنغتين في السائل الشوكي، حتى في الجرعات الأعلى التي تم اختبارها. أما دواءTominersen من شركة روش فقد نجح بالفعل في خفض مستويات بروتين هنتنغتين في السائل الشوكي للمرضى في التجارب المبكرة، إلا أن تطوير الدواء توقف بناءً على نتائج المرحلة الثالثة من التجربة الأطول والأوسع نطاقاً التي اختبرت تأثير الدواء على أعراض المرض.

حدى الأسباب المحتملة التي جعلت تجارب PRECISION-HD تجد صعوبة في خفض مستوى بروتين هنتنغتين هو أن عقاقير ASO التي تم اختبارها استخدمت تركيبة كيميائية أقدم. إلا أن التكنولوجيا في تطوّر وتحسّن مستمر، لذلك هناك أمل في أن نشهد نتائج أفضل من التجارب القادمة لدواء WVE-003.

# نقف من جديد لنواصل المضي قدماً

على الرغم من أنه كان وقتاً مخيباً للآمال لمجتمع هنتنغتون، إلا أنه ليس بأي حال من الأحوال نهاية الطريق لعلاجات خفض بروتين هنتنغتين. لا تزال معلوماتنا محدودة جداً حول سبب إيقاف (تجربة روش) [https://en.hdbuzz.net/300]إلا أن التفاصيل ستظهر قريباً وستساعد في صياغة التجارب المستقبلية. كما أننا سنتعلم الكثير من تجارب PRECISION-HD، بعد أن يتم تحليل النتائج بتعمق أكبر ومشاركتها في المؤتمرات العلمية القادمة وفي المطبوعات المستقبلية. ولا يزال هناك دليل واسع الانتشار على أن استهداف جين هنتنغتين في منشئه هو نهج قوي في علاج المرض، إلى جانب العديد من الأساليب الأخرى التي يستكشفها الباحثون والشركات حالياً لخفض مستوى بروتين هنتنغتين التي تتضمن العشرات من تركيبات الأدوية المبتكرة، وطرق متعددة لإيصالها. كما أن هناك العديد من السبل العلاجية الإضافية التي تركز على جوانب أخرى من بيولوجيا داء هنتنغتون أو تهدف إلى معالجة أعراض معينة.

شهد هذا الأسبوع تكاتفاً استثنائياً من مجتمع داء هنتنغتون العالمي لدعم بعضهم البعض ومشاركة المعلومات ومناقشة كيفية المضي قدماً على الصعيد العاطفي والعلمي. ونواصل احتفاءنا بالأبطال الذين شاركوا في هذه التجارب والذين هم من بين روّاد محاولات خفض مستوى بروتين هنتنغتين في البشر. كنا نأمل جميعا في الحصول على نتيجة أفضل من تجارب PRECISION-HD، لكننا سنمضي قدماً بثروة من المعرفة الجديدة. ونقتبس هنا من أقوال الدكتورة سارة تبريزي من كلية لندن الجامعية في تعليقاتها للعائلات حول أخبار الأسبوع الماضي: “هذا علم، وعلى العلم أن يسعى لإيجاد الحقيقة”. وبدورنا، سنكون دائماً متواجدين لإعلامكم بهذه الحقائق فور ظهورها.

تعمل الدكتورة ليورا فوكس في جمعية مرض هنتنغتون الأمريكية، التي لديها علاقات واتفاقيات عدم إفصاح مع شركات الأدوية، بما في ذلك شركتي ويف لايف ساينسز وروش. وليس لدى الدكتورة راشيل أي تضارب في المصالح للتصريح عنه. ... لمزيد من المعلومات حول سياسة الإفصاح الخاصة بنا، أنظر الأسئلة المتكررة