بقلم Dr Rachel Harding تحرير Professor Ed Wild ترجمة Guiscardo Urso

في سبتمبر، استضافت الشبكة الأوروبية لداء هنتنغتون (EHDN) ندوة افتراضية على الإنترنت تضمنت عروضاً تقديمية ألقت الضوء على بعض من أحدث الأبحاث والدراسات السريرية حول داء هنتنغتون (HD). حيث تابع الباحثون والأطباء والمرضى ومجموعة من المهتمين جلسة محادثات بعد الظهيرة بالإضافة إلى جلسات الأسئلة والإجابات للتعرّف على آخر المستجدات والتطورات في مجال أبحاث داء هنتنغتون ومناقشتها.

الجلسات العلمية

ترأست ليزلي جونز (جامعة كارديف، المملكة المتحدة) الجلسة الأولى من الاجتماع وتطرقت إلى أحدث الأبحاث من عدة مختبرات حول العالم والتي تُعنى بداء هنتنغتون.

قدّم الباحثون خلال الجلسة العلمية بعض من أحدث الأبحاث حول ما نعرفه عن بروتين هنتنغتون، والطفرة التي تسبب داء هنتنغتون، إلى جانب اكتشافات جديدة حول آلية حدوث داء هنتنغتون، والتي قد تساعد في تصميم أدوية جديدة في المستقبل.
قدّم الباحثون خلال الجلسة العلمية بعض من أحدث الأبحاث حول ما نعرفه عن بروتين هنتنغتون، والطفرة التي تسبب داء هنتنغتون، إلى جانب اكتشافات جديدة حول آلية حدوث داء هنتنغتون، والتي قد تساعد في تصميم أدوية جديدة في المستقبل.
Darryl Leja, NHGRI :الصورة بواسطة

بدأ الجلسة فريدريك سودو (المعهد الوطني للصحة والبحوث الطبيةINSERM ، فرنسا) بالحديث عن وظيفة بروتين هنتنغتين. وهو البروتين المشفر بواسطة جين هنتنغتين HTT والذي يتحوّر في المصابين بداء هنتنغتون. ويعد هذا البروتين أحد أكبر البروتينات المصنّعة في أجسامنا ويلتصق بالكثير من البروتينات المختلفة الأخرى في الخلية وهذا ما يزيد دراسته صعوبة على العلماء. يدرس مختبر سودو دور بروتين هنتنغتين في تحريك الكبسولات التي تعرف باسم الحويصلات في الخلايا العصبية، والتي تعد عملية مهمة لوظيفة الدماغ. فمن خلال استخدام تقنية “الرقاقات الدماغية"، بإمكانهم النظر في كيفية تغير حركة الحويصلة في مرضى داء هنتنغتون وكذلك كيفية اتصال خلايا الدماغ وعملها معاً في نماذج هنتنغتون الخاصة بهم.

بعد ذلك قدم دارين مونكتون (جامعة غلاسكو، المملكة المتحدة) آخر مستجدات أبحاث مجموعته حول التمدّد الجسدي الجيني. وكما جاء في موقع HDBuzz مؤخراً، يرتبط التمدّد الجسدي في جين هنتنغتين بدرجة حدّة داء هنتنغتون ويمكن أن تؤدي زيادة طول تكرار CAG في جين هنتنغتون في بعض أنواع الخلايا والأنسجة إلى ظهور الأعراض مبكراً. هذا وقد وجد العلماء مؤخراً أن بعض التغييرات الطفيفة في شفرة جينات إصلاح الحمض النوويDNA يمكن أن تؤثر على مقدار التمدّد الجسدي الذي يحدث. والذي يدعم بيانات دراسة الارتباط على نطاق الجينوم التي تُظهر أن مثل هذه الاختلافات الطفيفة في تسلسل جينات إصلاح الحمض النووي يمكن أن تتحكم في ظهور الأعراض في وقت مبكر أو لاحق عند المرضى. وفهم الآلية الدقيقة لحصول ذلك والجينات المرتبطة بذلك بإمكانه فتح آفاقٍ أخرى عديدة أمام تطوير علاجات جديدة لداء هنتنغتون.

قام هلال الأشول (المعهد السويسري الفدرالي للتقنية EPFL، سويسرا) بعد ذلك بتقديم النتائج الأخيرة لأبحاث مختبره والتي تشير إلى جين يسمى TBK1 في داء هنتنغتون. ويتسم جين TBK1 بقدرته على تمييز بروتين هنتنغتين بعلامة خاصة وهي عملية تعرف بالفسفرة (phosphorylation). وحين يتم تمييز بروتين هنتنغتين بواسطة جين TBK1، تزيد فرصة بقاء الخلايا العصبية حية في النماذج المختبرية لداء هنتنغتون، ويتم عكس هذا التأثير إذا تم حجب نشاط جين TBK1. لذلك إن تمكنا من تنشيط جين TBK1 في مرضى هنتنغتون، قد تشكّل هذه طريقة جديدة لعلاج داء هنتنغتون.

كان المتحدث الأخير في الجلسة العلمية هو جورج مكاليستر (مؤسسة CHDI، الولايات المتحدة الأمريكية) الذي تحدث عن العلاجات الفموية الجديدة الواعدة لإبطاء داء هنتنغتون. وعلى الرغم من عدم توفرها في العيادات إلى الآن، إلا أن هناك عدداً من الشركات، بما في ذلك شركة نوفارتس وPTC، تعمل على تطوير أدوية لإبطاء داء هنتنغتون يمكن تناولها على شكل أقراص. والذي يعني التخلص من الحاجة لطرق حقن الدواء داخل القراب/ السائل الشوكي (البزل الشوكي) أو داخل الجمجمة (الحقن في الدماغ) وهو المتبع حالياً في العديد من علاجات إبطاء داء هنتنغتون في التجارب السريرية. ويأمل الباحثون أن يسهل ذلك تناول الدواء على المرضى. كما أن الحصول على علاج عن طريق الفم يعني إمكانية علاج الجسم بالكامل، وليس الدماغ فقط، مما سيكون له تأثير إضافي يتمثل في تسهيل قياس مدى جودة عمل الدواء عن طريق قياسه في الدم على سبيل المثال. كما يمكن عكس آثار الدواء في حال توقف العلاج. لكن على الرغم من كل ذلك، تبقى هنالك الكثير من المسائل المحتملة التي يحتاج العلماء إلى النظر فيها بعناية، مثلاً ما إذا كان استهداف الجسم بالكامل مناسباً أم أنه سيؤدي إلى تأثيرات محتملة غير مستهدفة أو غير مرغوبة. نأمل أن تقدم الدراسات ما قبل السريرية والسريرية إجابات على ذلك، ونتطلع إلى الإعلان عن هذه العلاجات الجديدة في العام المقبل أو المستقبل القريب.

أخر مستجدات الدراسات السريرية والتجارب

الجلسة التالية لليوم كانت برئاسة جان مارك برغندر (جامعة برن، سويسرا) وركزت أكثر على الدراسات السريرية الجارية حالياً لإيجاد علاجات جديدة لداء هنتنغتون.

وبدأت هذه الجلسة بمشاركة من سارة تبريزي (كلية لندن الجامعية UCL، المملكة المتحدة) التي قدمت رؤى من العلاج الموسّع ومكشوف التركيبة لدواء Tominersen، وهو علاج إبطاء داء هنتنغتون الذي طورته شركة روش Roche. تبحث هذه الدراسة الموسعة في السلامة طويلة الأمد للعلاج المقدم لمجموعة صغيرة من مرضى هنتنغتون قبل ظهور الأعراض على مدار 15 شهراً. وكانت إحدى النتائج الرئيسية للدراسة هي أن الانتظار لفترات أطول من الوقت بين جرعات دواء Tominersen قامت بإبطاء داء هنتنغتون بما يكفي، وأن نظام العلاج الأكثر تباعداً أدى أيضاً إلى تقليل الآثار الجانبية السلبية لدى المرضى المعالجين. وسيتم الآن استخدام نظام العلاج هذا الممتد 8 أسابيع في تجربة GENERATION HD1 التي تهدف إلى تقييم ما إذا كان علاج Tominersen يعمل على تحسين النتائج لدى مرضى هنتنغتون. بإمكاننا حالياً معرفة ما إذا كان هذا الدواء يقلل من مستويات بروتين هنتنغتين من خلال قياس السائل الشوكي للمريض المعالج، والذي يستخدمه الأطباء السريريون كبديل لقياس مستوى بروتين هنتنغتين في الدماغ. لكن يحتاج العلماء الآن إلى معرفة ما إذا كان خفض مستوى بروتين هنتنغتين كافياً لتحسين أعراض المريض. وقد اكتمل حالياً عدد المشاركين في التجربة ونحن ممتنون لـ 791 مريضاً من مرضى هنتنغتون من جميع أنحاء العالم الذين اشتركوا في هذه التجربة السريرية الهامة. وعلى الرغم من تفشي جائحة كوفيد-19، صرحت شركة Roche أنها تعمل جاهدة للتخفيف من تأثيرها على التجارب الجارية مع الحفاظ على سلامة مرضى هنتنغتون وعائلاتهم والأطباء السريريين.

بعد ذلك، قدمت آنا هاينزمان (معهد الدماغ والعمود الفقريICM ، فرنسا) آخر مستجدات الدراسة التي تُجرى على دواء PRECISION-HD، وهو علاج آخر لإبطاء داء هنتنغتون تم تطويره من قبل شركة Wave. ويستهدف العلاج المطور من قبل شركة Wave على وجه التحديد الشكل المتحوّر من جين هنتنغتين والذي من الممكن أن يصبح طريقة علاج مفضلة لأنه يترك مستويات هنتنغتين غير المتحورة سليمة كما هي. إلا أن هذا العلاج متاح فقط للمرضى الذين لديهم ترميز جيني معين في حمضهم النووي لأنها تشكّل الطريقة التي يستهدف بها الدواء النسخة المتحورة من جين هنتنغتين HTT لذلك لا يكون كل مريض مؤهلاً لأخذ هذا العلاج. وحتى الآن، أظهر العلماء في شركة Wave أن علاجهم آمن للمرضى، إلا أنهم ينوون الإعلان عن نتائج أكثر في الربع الأول من عام 2021، والتي نأمل أن تشير إلى مدى نجاح الدواء المطور من قبلهم في خفض الشكل المتحور من جين HTT.

تمت مشاركة العديد من المستجدات المثيرة للحماسة حول علاجات خفض جين هنتنغتين HTT بالإضافة إلى أنواع أخرى من الأدوية التي صممها العلماء والتي يأملون أن تعمل على إبطاء أو إيقاف تطور داء هنتنغتون.
تمت مشاركة العديد من المستجدات المثيرة للحماسة حول علاجات خفض جين هنتنغتين HTT بالإضافة إلى أنواع أخرى من الأدوية التي صممها العلماء والتي يأملون أن تعمل على إبطاء أو إيقاف تطور داء هنتنغتون.

قدّم العرض التالي نظرة عامة على دراسة SHIELD HD التي تبحث في التاريخ الطبيعي لداء هنتنغتون، والتي تجريها شركة Triplet Therapeutics. وقد أوضحت آن روسر (جامعة كارديف، المملكة المتحدة) كيف ستضع هذه الدراسة حجر الأساس للتجارب السريرية المستقبلية التي تهدف إلى التركيز على طرق إصلاح تلف الحمض النووي DNA. وأظهرت شركة Triplet في نماذج داء هنتنغتون في الفئران أن تقليل مستويات بعض بروتينات إصلاح تلف الحمض النووي يمكن أن يوقف عملية التمدّد الجسدي. ومن خلال استهداف التمدّد الجسدي بهذه الطريقة تأمل شركة Triplet في مخاطبة علم الأمراض الكامن وراء داء هنتنغتون. وتقوم الشركة بإجراء دراسة التاريخ الطبيعي هذه بهدف الوصول لتصميم تجربة سريرية مستقبلية والتوصل إلى التدابير التي يحتاجون لاتخاذها مع المرضى لمعرفة مدى نجاح علاجهم. سيتم تقييم مرضى هنتنغتون المسجلين في هذه الدراسة من خلال مجموعة متنوعة من الأساليب على مدى عامين من قبل أطباء سريريين وستلعب كل من البيانات والعينات (مثل عينات الدم) المأخوذة من المرضى دوراً حاسماً في عمل العلماء على تحسين تصميم التجارب السريرية المستقبلية.

بعد ذلك تحدّث برنهارد لاندفيرماير (جامعة أولم، ألمانيا) عن دراسة PROOF-HD التي ستعمل على تقييم إمكانية علاج مرضى داء هنتنغتون بعقار بريدوبيدين (Pridopidine). وقد حقق العلماء مؤخراً تقدماً في فهم كيفية عمل عقار بريدوبيدين ويعتقدون أنه يعمل من خلال نوع من مستقبلات الخلايا العصبية يسمى مستقبل سيغما 1. ومن المعتقد أن تنشيط هذا المستقبل، وهو ما يُعتقد أن عقار بريدوبيدين يقوم به، تكون له مجموعة متنوعة من التأثيرات النهائية التي يؤمل أن تحسّن نتائج علاج المرضى. وعلى الرغم من أن التجارب السابقة على عقار بريدوبيدين كانت نتائجها مخيبة للآمال، إلا أن هذه التجربة الجديدة تأمل أنه من خلال النظر في علاج المرضى الذين تظهر عليهم أعراض مبكرة لفترة أطول باستخدام هذا العقار، قد نرى نتائج أفضل للمرضى.

كما قام رالف ريلمان (معهد جورج هنتنغتون، ألمانيا) بمشاركة آخر التطورات حول العلاج الجيني Uniqure AAV والذي يهدف أيضاً إلى خفض مستوى بروتين هنتنغتين. يتم تقديم علاج AMT-130 من شركة Uniqure عبر جراحة تتضمن حقنة دماغية واحدة، وهذا النهج القائم على الفيروسات يغير بشكل لا رجعة فيه الحمض النووي للمريض وتكون نتيجته مستويات أقل من جين هنتنغتينHTT . وقد تمكن العلماء من إثبات أن هذا العلاج آمن وفعال في خفض جين HTT في كل النماذج الحيوانية الصغيرة والكبيرة لداء هنتنغتون مثل الجرذان والخنازير والقرود. ومن المقرر أن تبحث دراسة AMT-130-01 الحالية في أثر ذلك على البشر وما إذا كان الدواء لا يزال آمناً على عدد قليل من المرضى الذين سيتلقونه. سيتلقى 26 مريضاً العلاج عن طريق جراحة دماغية وسيتم مراقبتهم في عيادات تختص بداء هنتنغتون في جميع أنحاء العالم. التسجيل في الدراسة لايزال مستمراً في الولايات المتحدة الأمريكية.

تحدّثت بعد ذلك آن كاثرين باشود ليفي (المعهد الوطني للصحة والبحوث الطبيةINSERM ، فرنسا) عن التجربة السريرية MIG-HD. قامت هذه التجربة بالنظر في استخدام الخلايا الجذعية في علاج داء هنتنغتون في دراسة سريرية طويلة امتدت لأكثر من عقد. وعلى الرغم من أن العلاج الذي تم اختباره في هذه التجربة المحددة لم ينجح في علاج داء هنتنغتون، إلا أن العلماء تعلموا الكثير عن أفضل الممارسات لهذا النوع من العلاجات بزرع الخلايا الجذعية. ومنذ إجراء التجربة، شهد العالم اكتشافات ضخمة في فهمنا لعمل الخلايا الجذعية. وتأمل باشود ليفي وفريقها في أن تساعد العلاجات الجديدة القائمة على الخلايا الجذعية مرضى داء هنتنغتون في المستقبل.

وكان هيو ريكاردز (جامعة برمنغهام، المملكة المتحدة) آخر المتحدّثين وناقش مشروع (HEATED) للوصول المتكافئ إلى أدوية هنتنغتون الفعالة. فنظراً لوجود عدد متزايد من الأدوية المثيرة للحماسة في التجارب السريرية، يتوقع الكثيرون من مجتمع أبحاث داء هنتنغتون أن تتم الموافقة على بعضها للاستخدام على مرضى داء هنتنغتون. إلا أن من المحتمل أن تكون مثل هذه الأدوية مكلفة للغاية مما يعني عدم تمكن كل مرضى داء هنتنغتون من الحصول عليها على الفور. ويعمل ريكاردز على فهم التحدّيات المتعلقة بالقدرة على تحمل تكاليف أدوية داء هنتنغتون وإمكانية الوصول إليها لضمان حصول أكبر عدد ممكن من المرضى على العلاجات حين تصبح متاحة.

إعادة مشاهدة الجلسات عبر الإنترنت

بإمكانك مشاهدة كل جلسات النقاش على موقع EHDN الإلكتروني . ولمعرفة المزيد حول التجارب السريرية الحالية لداء هنتنغتون، تفضل بزيارة موقع HD Trial Finder.

تصرّح الدكتورة هاردينغ عن عدم وجود تضارب في المصالح. البروفيسور وايلد هو باحث وعضو في المجلس الاستشاري لبرامج التجارب السريرية لشركتي Roche و Triplet Therapeutics. ... لمزيد من المعلومات حول سياسة الإفصاح الخاصة بنا، أنظر الأسئلة المتكررة